Roma si espanse "trans tiberim", al di là del Tevere, solo in età imperiale e le Mura Aureliane ne inglobarono una limitata porzione. Il Vaticano ne restò escluso e continuò ad essere utilizzato per le sepolture (mausoleo di Adriano, oggi Castel Sant'Angelo) o per eventi spettacolari (il Gianicolo già dai tempi di re Anco Marzio costituì invece un avamposto difensivo legato al transito fluviale). Nel Medio Evo il Vaticano diventa il polo catalizzatore della nuova religione ed è proprio a Trastevere che si accentra il "burg", il sobborgo delle rappresentaze dei popoli germanici cristianizzati. La separazione di Trastevere e Borgo ha poi prodotto anche a livello sociale un'antica costumanza di rivalità spesso sfociate in scontri rionali con i romani di Rione Monti, il primo ed il più antico della Capitale. Il collegamento avveniva tramite i ponti Aemilius e Sulpicius sull'isola Tiberina e, più tardi, su quelli di Agrippa e di Probo. Da Ponte Aemilius si dipartivano l'Aurelia Vetus e la Portuense Campana. Alla fine del duecento divenne l'ottavo rione di Roma sotto giurisdizione papale, il collegamento con i rioni di Ripa e Sant'Angelo erano costituiti da Ponte S. Maria (ex Pons Aemilius più volte ristrutturato per le piene del fiume Tevere e poi "rotto" nel 1598) e dai ponti Fabricio e Cestio sull'isola Tiberina. Ponte Sisto, progettato dal Bramante, divenne l'anulus voluto da Papa Giulio II che si immetteva su Via Giulia e Via della Lungara. La costruzione dell'acquedotto e l'apertura di Via S. Francesco a Ripa determinarono una ristrutturazione del rione anche per insorgenza visiva fra le chiese di S. Francesco e di S. Callisto. Nel 600/700 sorsero l'ospedale di Gallicano, il complesso assistenziale del S. Michele e venne definita l'ascesa al Gianicolo con Via Garibaldi. Con Roma capitale venne promossa la panoramica passeggiata al Gianicolo, furono edificati i muraglioni di sostegno agli argini del fiume a discapito della continuità tra rione e fiume.